Nacido en 1500 a Jerez de los Caballeros (Provincia de Badajoz), en Extremadura, vino a las Indias en 1514 en la expedición de Pedrarias Dávila cuando éste había sido nombrado Adelantado del Mar del Sur y Gobernador de Panamá. La armada de 22 buques cargada de 1.500 hombres, salió de Sanlúcar de Barrameda el 11 de abril de 1514, y llegó a Santa Maria La Antigua el 30 de junio. De no más que 14 años de edad, Hernando de Soto estaba del sequito del viejo Gobernador, de 74 años.
Asistió probablemente a la ejecución de Vasco Núñez de Balboa, ocurrida el 27 de enero de 1519.
Hizo sus primeras armas bajo los órdenes de Gaspar de Espinosa en las expediciones a través del istmo. Hubo el conocimiento de Francisco Pizarro. Se distinguió entonces por su habilidad y su crueldad en las acciones realizadas contra los caciques locales.
Nombrado capitán por Pedrarias Dávila, y asociado con Hernán Ponce de León y Francisco Compañón, participó en 1524 a la conquista de Nicaragua a los lados de Francisco Hernández de Córdoba. Se encontró mezclado a una situación muy compleja, resultante de los conflictos existentes entre varias expediciones competidoras. Francisco Hernández de Córdoba se había combinado a Cortes para oponerse a Cristóbal de Olid, que había ido del Yucatán para conquistar Honduras, que Cortes consideraban bajo su autoridad. Al mismo tiempo, Gil González Dávila llevaba una expedición desde el sur, con la ayuda del piloto Andrés Niño, y el apoyo del potente Presidente del Consejo de Indias, el obispo Juan Rodríguez de Fonseca. Hernando de Soto fue hecho a preso por Gil González Dávila que se apoderó de su botín que ascendía a 130.000 pesos de oro.
De Soto consigue volver de nuevo a Panamá, en enero de 1526. Pedrarias Davila llevó entonces una expedición hacia Nicaragua que consigue la captura y la ejecución de Francisco Hernández de Córdoba.
Se había nombrado a Pedro de Los Ríos Gobernador de Panamá al lugar de Pedrarias Dávila. El conflicto sobre los límites de los órganos jurisdiccionales se cortó en 1528, con el nombramiento de un Gobernador de Honduras, Diego López de Salcedo, y de un Gobernador de Nicaragua, Pedrarias Dávila, entonces de 78 años.
Hernando hubo un hombre muy rico.
Entonces se llamó por Francisco Pizarro para participar en la conquista de Perú. En 1531, vendió todos sus bienes en Nicaragua, pagó la construcción de dos buques, reclutó a 100 hombres con 50 caballos, y se incorporó a Pizarro en diciembre de 1531 sobre la isla de Puná. Se acompañaba de la primera mujer europea que presionaba el suelo peruano.
Conoce una primera decepción constatando que el primer lugar entre los tenientes de Francisco Pizarro fue dado por éste a su hermano Hernando. Realmente, Pizarro se desconfió de ella y le agregó siempre uno de sus fieles aliados. Fue sin embargo uno de sus colaboradores más eficaces, uno de los tres capitanes de la caballería con Hernando Pizarro y Sebastián de Benalcázar.
Estuvo con sus cuarenta jinetes, la vanguardia de la marcha hacia Cajamarca, luego hacia Cusco. Fue también uno de los primeros en observar al ejército inca, en escuchar los mensajes de los enviados de Atahualpa, y en volverse al campo de los incas con algunos hombres para invitar al emperador a la cena que le proponía Pizarro. Se incorporó allí por Hernando Pizarro que hizo muestra de su arrogancia habitual.
En la batalla, encargó uno de los tres grupos de jinetes. En la distribución del rescate, su parte fue de 17.740 pesos de oro (76,50 kg) y de 724 marcos de plata (154,89 kg), el tercero más grande parte después de las de Francisco Pizarro y de su hermano Hernando. Después de la toma de Cusco en 1533, tuvo, por un corto tiempo, responsabilidades en la ciudad, y en 1536 volvió a entrar a España, a la cabeza de una fortuna en oro (100 000 pesos según Oviedo - 431,25 kg).
En abril de 1537, obtuvo, al mismo tiempo que el título de Gobernador de Cuba, la autorización de lanzar a una empresa de conquista de “La Florida”, de nombre que habían en ese entonces, todos los territorios al norte de México (Nueva España y Nueva Galicia).
La expedición salió de La Habana el 18 de mayo de 1539, con 620 hombres, 220 caballos y 9 buques. Recorrió durante tres años, los territorios de los Estados americanos de Florida, Georgia, Carolina del Sur, Carolina del Norte, Tennessee, Mississippi, Missouri, Arkansas, Kansas, y Oklahoma.
Hernando de Soto se murió enfermo, durante la expedición, el 21 de mayo de 1542. Su cuerpo fue inmergido en el río Mississippi para que los Indios no tuvieran conocimiento de su muerte.
Los 322 supervivientes de la expedición volvieron a México el 10 de septiembre de 1543, bajo la conducta de Luis de Moscoso Alvarado, uno de los tenientes de Hernando de Soto. No habían encontrado ni oro, ni riquezas, ni grandes civilizaciones comparables a las de México o Perú.
