Diego de Lepe, né à Palos de la Frontera en Andalousie en 1460, mort au Portugalen 1515, est un navigateur espagnol. Il explore les côtes du nord-est du Brésil vers 1500..

Après une première tentative en 1499, il repartit en 1500, avec un équipage de 40 marins et deux caravelles.

Les détails de ce deuxième voyage sont très peu connus. Il aurait débarqué au Brésil avant l'expédition dePedro Alvares Cabral, arrivé en avril de la même année. Cependant, il a de toute manière été précédé par son cousin Vicente Yanéz Pinzón.

Se sachant proche des territoires portugais, interdits à la navigation pour les Espagnols en vertu du traité de Tordesillas, il part vers le nord. Il atteint l'embouchure d'un fleuve qu'il appelle Marañón. Il se heurte à des Indiens belliqueux qui tuent onze membres de son équipage. Il continue son voyage vers le nord, et découvre l'embouchure de l'Orénoque.

Il parvient à l'île de Trinidad et rencontre la flottille de Vicente Yañez Pinzón. Ils naviguent ensemble de Trinidad à Tobago, puis en passant par la Guadeloupe jusqu'à Porto Rico et Hispaniola. Diego de Lepe rentre en Espagne. Il y arrive en août 1500.

Ill prépare un troisième voyage mais meurt pendant sa préparation, au Portugal.