Né à Almagro, dans le diocèse de Tolède, en 1479, fils naturel de Juan de Montenegro et d'Elvira Guttierez. Après une jeunesse difficile dans des emplois de serviteur, et une affaire de coup de couteau donné à quelqu'un, il s'enfuit à Séville, d'où il s'enrôle le 30 juin 1514, dans les troupes de Pedrarias Davila, gouverneur de la Terre Ferme et du Darien, âgé de 35 ans, ne sachant ni lire, ni écrire.
On sait peu de choses de lui à cette époque si ce n'est qu'il tient une encomienda et se consacre à l'agriculture.
Le 30 novembre 1515, il part du Darien à la tête de 260 hommes pour fonder la ville d'Acla au Panama actuel, mais, malade, il doit revenir au Darien, laissant le commandement à Gaspar de Espinosa. Il rencontre Vasco Núñez de Balboa.
Il participe à de nouvelles expéditions à l'occasion desquelles il devient l'ami de Francisco Pizarro. Tous deux font la connaissance du Padre Hernando de Luque. Il s'installe à Santa Maria la Antigua où il va s'occuper de la gestion de ses biens et de ceux de Pizarro.
En 1518, naît son fils Diego qui sera connu sous le surnom de « el mozo ».
Almagro et Pizarro conçoivent alors avec Luque, le projet de conquête du Pérou. Deux premières tentatives ont lieu en 1524 puis 1526. Almagro participe à la première qui se termine en désastre après la bataille de Punta Quemada, sur les côtes de Colombie, en janvier 1525. Almagro y perd un oeil, atteint par une flèche indienne. Il y gagne le surnom de « el Tuerto (le Borgne) ».
Le 26 juillet 1529, Pizarro, alors en Espagne, obtient par les Capitulations de Tolède, les titres d'Adelantado et de Gouverneur de la Nouvelle Castille, nom donné aux territoires péruviens. D'Espagne, de Trujillo, il ramène aussi de nombreux alliés, dont de nombreux membres de sa famille, parmi lesquels, ses frères Hernando, Juan et Gonzalo, qui joueront plus tard un rôle majeur.
Almagro en ressent une profonde déception, protestant contre ce qu'il considère comme une trahison de son ami, qui ne lui ramène que le titre d'Alcalde de Tumbes, petite ville de la côte. Pour le Padre Luque, ce sera l'évêché de Tumbes.
Les relations avec les frères de Pizarro sont difficiles, ces derniers étant particulièrement arrogants et méprisants pour Almagro, y compris pour son physique peu avantageux. Il assure néanmoins depuis Panama, l'intendance des expéditions vers le Pérou, s'occupant du recrutement des hommes, de leur équipement et des approvisionnements demandés par Francisco Pizarro.
Au bout de la troisième tentative, Pizarro conquiert le Pérou, s'emparant le 16 novembre 1532 de la personne de l'Inca Atahualpa, lors de l'épisode de Cajamarca.
Almagro arrivé sur place après la bataille subit encore l'affront de se voir exclu du partage de la rançon payée par l'Inca.
Il participe alors à la marche vers Cusco, puis négocie avec Pedro de Alvarado son retrait du Pérou moyennant le remboursement des dépenses engagées. Les hommes d'Alvarado, restés au Pérou, seront les alliés d'Almagro dans la guerre civile qui suivra.
En effet, Almagro obtient de la Cour d'Espagne un titre de Gouverneur et d'Adelantado des terres situées au sud de celles conférées à Pizarro : la Nouvelle Tolède. Il s'ensuit un litige sur la délimitation des deux territoires et notamment, sur le fait que Cusco serait au sud des possessions de Pizarro.
En 1535, il entreprend l'exploration du Chili. Il revient déçu, en 1537, ayant perdu la moitié de la troupe, et n'ayant trouvé aucune des richesses escomptées. Il occupe alors la ville de Cusco, et, le 12 juin 1537, à la bataille d'Abancay, défait les troupes de Pizarro, faisant prisonniers les deux frères, Hernando et Gonzalo Pizarro. Après des négociations menées sur l'initiative de Francisco Pizarro, jouant sur leur amitié ancienne, et contre l'avis de son capitaine, Rodrigo Orgóñez, il libère ses deux prisonniers.
La guerre civile reprend aussitôt, et en avril 1538, Almagro est battu par les troupes pizarristes à la bataille de Las Salinas. Prisonnier quelques mois d'Hernando Pizarro, il est exécuté le 8 juin 1838 après un simulacre de procès. Il subit le supplice du garrot, puis est décapité et sa tête est exposée au bout d'une pique sur la grand place de Cusco. La guerre civile au Pérou, durera jusqu'en 1548.
