Francisco de Garay était basque. Il vint aux Indes en 1493 avec Christophe Colomb en 1493. Il était un parent de la femme de Christophe Colomb. Il vécut plusieurs années à Hispaniola où il devint riche et puissant grâce à l'exploitation de mines d'or.
En 1514, il vint en Espagne où il obtint le titre de gouverneur de la Jamaïque, comme successeur de Juan de Esquivel. Il tint ce poste jusqu'en 1523. Las Casas le tint pour responsable de la disparition quasi totale des indigènes locaux, par le travail forcé dans les mines, et dans un élevage de porcs, où il aurait employé 5000 indiens.
En 1519, sur les conseils d'Anton de Alaminos, il envoya une expédition commandée par Alonso Álvarez de Pineda, reconnaître les côtes septentrionales du Golfe du Mexique. Il reconnut l'embouchure du Mississipi. Il lança aussi une expédition vers le rio Pánuco, et entra en conflit avec Cortés. Ce dernier captura les hommes de l'expédition. Pineda put s'évader et revenir à la Jamaïque, rendre compte à Francisco Garay. Pineda fut renvoyé au rio Pánuco pour y établir une colonie, mais fut tué en 1520 lors d'un soulèvement des indigènes.
Garay envoya une autre expédition à l'embouchure du rio de Las Palmas, commandée par Diego de Camargo. Cette expédition échoua, et les rescapés se joignirent aux troupes de Cortés. Camargo mourut sur place.
En 1523, Francisco Garay prit lui-même la tête d'une expédition, avec 11 bateaux et 750 hommes, vers le rio Panuco. Il se heurta lui aussi aux hommes de Cortés. Garay se rendit alors à Mexico pour une entrevue avec Cortés, pour négocier un accord.
Il mourut le 27 décembre 1523, de pneumonie.
