Antonio de Mendoza y Pacheco était né vers 1490 à Mondéjar, province de Guadalajara, en Castille la Manche. D'une famille de haute noblesse ayant eu des postes très importants. il fit d'abord une carrière diplomatique dans toute l'Europe, puis le 17 avril 1535, il fut nommé premier vice roi de la Nouvelle Espagne, en même temps que gouverneur, capitaine général et président de l'Audience de México.
Sa première action fut un procès contre Nuño Beltrán de Guzmán, accusé de corruption et de mauvais traitements aux indigènes. Ce dernier fut envoyé prisonnier en Espagne en 1538. Il eut à faire face à des soulèvements des Caxcanes et des Chichimèques auxquels il mit fin en 1542.
Il administra le Mexique pendant 15 ans, années qui sont marquées par la création de la Casa de la Moneda de Mexico en 1535, l'implantation de la première imprimerie en 1539, des voyages d'exploration en Basse Californie et dans le sud des Etats-Unis actuels, la pemière grande expédition vers les Philipines en 1542, la création du Collège de Santa Cruz de Tlatelolco pour l'éducation des nobles aztèques, l'organisation des mines, la mise en application des Leyes Nuevas en 1543 (avec souplesse et diplomatie, contrairement à ce que fit son homogue du Pérou, Nuñez Vela. Lorsque les Leyes Nuevas furent finalement abrogées en 1545, il fut excommunié par Las Casas, mais le Conseil des Indes le libéra de toutes charges. Enfin il fut à l'origine de l'érection du diocèse du Mexique au rang d'archevêché.
Le 8 juillet 1549, il fut nommé vice roi du Pérou, en même temps que gouverneur, capitaine général et président de l'Audience de Lima. Depuis le Mexique, il était atteint d'hémiplégie, et était assisté de son fils Francisco de Mendoza. Son mandat au Pérou ne dura que 10 mois, mais il y fut néanmoins, très actif : Organisation des mines de Potosi, commande à Juan de Betanzos d'une histoire de l'empire Inca (la Suma y narración de los Incas), la fondation de l'Université de San Marcos et du Convent de Santo Domingo à Lima, la création de l'évêché de La Plata (Sucre dans la Bolivie actuelle).
A la fin de sa vie, il eut à faire face au mécontentement des colons de Cusco.
Il mourut à Lima, le 21 juillet 1552. Il avait écrit au Roi Philippe II, un mémoire très critique, comparé dans le ton, et sur le fond, à la lettre au même roi de Lope de Aguirre, relevant tous les dysfonctionnements de la colonie.
