Alonso de Ojeda était né en 1470, à Torrjoncillo del Rey, province de Cuenca, en Andalousie. Il était parent d'un membre influent du Tribunal de l'Inquisition qui l'avait présenté à l'évêque de Burgos, Juan Rodríguez de Fonseca.
En septembre 1493, grâce à Fonseca, il participa au second voyage de Christophe Colomb. En 1494, à Hispaniola, il fut chargé d'une expédition pour soumettre le cacique Caonabo, dans la région de Cibao. Il fut alcalde de Santo Tomás, à la création de cette ville. Il participa aussi à la bataille de Jáquimo (Vega Real). Il revint en Espagne en 1496.
En 1499, il obtient une capitulation pour une expédition de découverte. Il quitte l'Espagne le 18 mai 1499, accompagné de Juan de la Cosa et d'Amérigo Vespucci. L'expédition arrive au Venezuela, visite le golfe de Paria, les îles de Trinidad, de Margarita, puis Curaçao et Aruba. De la visite de la presqu'île de Paraguaná, avec ses huttes sur pilotis, naîtra le nom de Venezuela (petite Venise). Ils parviennent ensuite au lac de Maracaibo, puis au cap de La Vela, actuellement nommée péninsule de Guajira. Il nomme la région Coquibacoa. Ils rentrent à Hispaniola avec des perles, un peu d'or, et les relevés cartographiques de Juan de la Cosa. Ils sont mal reçus par les hommes de Colomb, et repartent pour l'Espagne fin 1499 ou mi 1500.
Le 8 juin 1501, Ojeda obtient de nouvelles capitulations, avec le titre de gouverneur de Coquibacoa. Il quitte l'Espagne en janvier 1502 avec 4 caravelles, et atteint les côtes du Venezuela qu'il longe jusqu'à sa province. Il fonde le premier établissement des Espagnols sur le continent sud américain, qu'il appelle Santa Cruz. Il a de mauvais rapports tant avec les indigènes qu'avec ses hommes, et ses propres associés. L'expédition est un échec, il perd son titre de gouverneur et est mis en prison en mai 1502 à Hispaniola. Fonseca le fera libérer en 1504. Il rentre en Espagne.
En 1508, il obtient encore l'autorisation d'aller coloniser le Terre Ferme, composée des territoires compris entre le cap Gracias a Dios (situé entre le Honduras et le Nicaragua actuels) et le cap de La Vela (en Colombie actuelle). A la même époque, se présente un concurrent pour la même expédition, Diego de Nicuesa. Le territoire est partagé entre le Veragua à l'Ouest, donné à Nicuesa, et la Nouvelle Andalousie à l'Est, donnée à Ojeda, la limte entre les 2 provinces étant le Golfe d'Urabá.
L'expédition part de Santo Domingo le 10 novembre 1509. Ojeda est assisté par Martin Fernández de Enciso (le Bachelier Enciso, ainsi appelé parce qu'il avait ce diplôme en droit). Ils sont munis du texte du Requerimiento, récemment rédigé à Burgos. Ils arrivent dans la baie de Calamar, site de la ville actuelle de Carthagène, où ils s'opposent violamment aux indigènes. Juan de La Cosa y trouve la mort, criblé de flèches. Ojeda est sauvé par l'arrivée de Nicuesa.
Les 2 expéditions se séparent, chacune allant vers la province qui lui a été attribuée. Le 20 janvier 1510, Ojeda fonde San Sebastián de Urabá. Il manque de vivres, la région est insalubre et les flèches des indigènes sont empoisonnées. Ojeda, blessé, part pour Santo Domingo, laissant la petite colonie sous les ordres de Francisco Pizarro, promettant son retour rapide avec des renforts. Il ne reviendra pas. Les secours arrivent avec Martin Fernández de Enciso, qui a, à son bord, un passager clandestin, Vasco Núñez de Balboa.
Ojeda était revenu à Santo Domingo sur un bateau pirate commandé par Bernardino de Talavera. Le bateau fait naufrage au sud de Cuba. Les rescapés, parmi lesquels Ojeda, sont accueillis par un cacique bienveillant, Cacicaná, puis sont secourus par Panfilo de Narváez. Ojeda passe à la Jamaïque où Talavera est emprisonné pour piraterie.
Ojeda se retirera au monastère de San Francisco à Hispaniola, où il meurt vers 1515.
