Sebastián de Castilla participa au soulèvement de Cusco en 1553, mené par Francisco Hernández Girón. Le motif de ce soulèvement était un mécontentement en raison de la répartition des encomiendas qu'avait faite Pedro de la Gasca, à la fin des luttes menées contre Gonzalo Pizarro. Lorsque l'Audience de Lima envoya Alonso de Alvarado mettre de l'ordre à Cusco, beaucoup des rebelles passèrent dans la province de Charca (Bolivie actuelle). Ils se heutèrent sur place à Pedro de Hijonosa, le représentant local du vice roi.
Castilla à La Plata (actuelle Sucre) et Egas de Guzmán à Potosi, organisèrent l'assassinat de Pedro de Hinojosa, qui fut tué par Castilla, le 6 mars 1553. Alonso de Alvarado les poursuivit en Bolivie. Sebastián de Castilla fut tué par ses propres hommes, tandis que Guzmán était repris par Alavarado et exécuté à Potosi en août 1553.
La rébellion reprendra en fin d'année 1553 à Cusco, menée par Francisco Hernández Girón.
